Isabel regresa a Chile a raíz de la crisis del canal de Suez para terminar sus estudios de secundaria.

Entre 1959 y 1965 trabaja para la FAO (Food and Agriculture Organization) perteneciente a las Naciones Unidas. En 1962 se casa con Miguel Frías. Al año siguiente nace su hija Paula. Junto a su esposo viaja por Europa entre 1964 y 1965 vive en Bruselas y en Suiza con su marido y su hija. A su regreso a Chile en 1966 nace su segundo hijo Nicolás.

Posteriormente trabajó como periodista, escribió artículos sobre temas sumamente polémicos y también hizo cine y televisión. Colabora en la revista para niños "Mampato", en Santiago. Publica dos cuentos para niños, "La abuela Panchita" y "Lauchas y lauchones" y una recopilación de artículos, "Civilice a su troglodita". 

En 1975, dos años después del golpe militar en Chile, junto a Miguel, su primer esposo, y sus hijos Nicolás y Paula, Isabel se refugia en Caracas, Venezuela. En opinión de la escritora, los trece años vividos en ese país fueron los más importantes de su vida, puesto que la iniciaron en la escritura. En Caracas Isabel comienza a escribir "La casa de los espíritus"(1982), una crónica familiar ambientada en el torbellino de cambios políticos y económicos acontecidos en Latinoamérica. La novela fue bien acogida por la crítica, que vio en ella ciertos elementos propios del realismo mágico, una técnica literaria que consiste en mezclar lo real con lo sobrenatural y cuyo principal exponente es el novelista colombiano galardonado con el Premio Nobel de Literatura Gabriel García Márquez. 

En 1984 se publica "La gorda de porcelana", breve novela humorística escrita en 1974. Se publica "De amor y de sombra", en la cual relata la aparición en una mina del norte de Chile de los cuerpos de campesinos asesinados por los servicios de seguridad de la dictadura. Meses más tarde la ficción se transforma en realidad cuando efectivamente se dieron a conocer los detalles sobre el descubrimiento de uno de los primeros cementerios clandestinos en el país.Un año mas tarde se traduce al inglés de "La casa de los espíritus" por la  Editorial Knopf.

En 1987 se divorcia de Miguel Frías y en este mismo año publica "Eva Luna" en español y en Inglés.  En 1988 se casa con Willie Gordon, en San Francisco. Residen en San Rafael, California, hasta el presente. Un año mas tarde publica "Cuentos de Eva Luna".

Con el retorno de la democracia a Chile en 1990 Isabel regresa después de 15 años de ausencia para recibir el premio Gabriela Mistral de manos del presidente Patricio Aylwin.

En 1991 durante la presentación de su libro "El Plan infinito" en Madrid su hija Paula sufre un ataque de porfiria y entra en coma, falleciendo un año mas tarde en San Francisco en casa de su madre. En 1994 se publica "Paula" en la que describe la terrible enfermedad que terminó con la joven vida de su hija.

Los más recientes libros publicados por Isabel Allende han sido: "Afrodita" (1998), "La hija de la fortuna"(1999)  y "Retrato en sepia" (2000).

Muchos han sido los premios que le han sido otorgados a esta escritora entre los que se encuentran: 

- Mejor novela del año, Chile 1983
- Autora del año, Alemania 1984
- Libro del año, Alemania 1984
- Radio Televisión Belga: Point de Mire, Bélgica 1985
- XV Premio Internazionale I Migliori Dell'Anno, Italia 1987;
- Mejor novela extranjera, Portugal 1987
- Libro del año, Suiza 1987
- Library Journal's Best Book, USA 1988
- Mejor novela, México 1985
- Autora del año, Alemania 1986
- Freedom to Write Pen Club, USA 1991
- Independent Foreign Fiction, Inglaterra 1993
- "Critics' Choice", USA 1996
- "Books to Remember", American Library Assoc., USA 1996
- "Donna Citta Di Roma", Italia 1998